Les premiers colons à s’intéresser à la Casamance sont les Portugais au XVI siècle, pour lesquels la Casamance apparaissait comme une terre pleine de potentialités. Ils ont commencé par le commerce de la cire, l’ivoire, les peaux et la traite négrière. Mais ce n’est qu’en 1645 qu’un comptoir portugais fut installé sur ce qui va devenir plus tard Ziguinchor. Il s’agissait d’un comptoir de transit et un point stratégique de défense sur la route de la Gambie à Cacheu, à la limite du pays Diola.

Ziguinchor est fondé sur un territoire qui appartenait à la tribu bañun (Bainouk) des Izguichos. La légende locale raconte que le terme « Ziguinchor » serait une déformation de l’expression portugaise « cheguei, choram » signifiant « je suis arrivé, ils pleurent », allusion à la traite d’esclaves. Plus vraisemblablement, Ziguinchor dériverait du mot bañun Izguichor, signifiant « terre des Izguichos ».
Elle était un relais avant Gorée ou d’autres grandes destinations pour diverses marchandises ainsi que pour les esclaves. C’est en 1814 que fut abolie officiellement la traite. Le commerce des esclaves va aller en diminuant  jusqu’au milieu du XIX siècle, remplacé peu à peu par le trafic  des marchandises. Au XIX siècle, Ziguinchor se présentait comme un petit village insalubre formé, outre le comptoir et le fort, d’un ensemble de cases en paille serrées et entourées d’une palissade de bois. En 1842, le village comptait 1.500 habitants.

Alors que le comptoir restait fort négligé par Lisbonne, les français l’appréciaient pour sa position et y faisaient l’échange de riz contre de la poudre, du tissus ou du vin.
De 1828 à 1886, sous la pression des commerçants de Saint-Louis et de Gorée, affectés par l’abolition de la traite nègrière et donc désireux de voir l’administration coloniale reprendre sa politique d’extension en Casamance, plusieurs visites eurent lieu afin d’étudier les possibilités commerciales. C’est ainsi que plusieurs comptoirs sont établis à l’embouchure (Diogué, Karabane, Itou,…) et même plus à l’intérieur à Sédhiou. En 1840, la valeur des transactions des commerçants français dépassaient celles des portugais pourtant toujours maîtres des lieux. Ces derniers étaient en effet livrés à eux même, sans appuis réel de Lisbonne et sans moyens militaires. A cette époque, l’essentiel des revenus du comptoir était assuré par les droits de douanes abusifs appliqués par les Portugais sur les marchandises transitant par Ziguinchor, notamment sur les vaisseaux français. En effet, ces derniers, soutenus militairement, possédaient déjà un comptoir à Carabane et un autre à Sédhiou. Ziguinchor n’était donc plus qu’une enclave portugaise faisant obstacle à l’avancée française.

Les démêlés entre les autorités des deux pays pour le contrôle de la Casamance et l’exclusivité de l’exploitation du pays vont  durer jusqu’en 1886 ; les seules victimes étant les populations des villages ayant passé des accords avec l’une ou l’autre des parties. Les portugais n’ont pendant tout ce temps rien tenté de sérieux pour freiner l’installation française, si bien qu’ils finirent par leur céder Ziguinchor le 12 mai 1886 en échange du Rio Cassini et de droits de pêche à Terre Neuve. A cette époque, l’escale de Ziguinchor  n’est encore qu’un gros bourg  ne comptant que près de 500 habitants.

C’est au début du XX siècle que fut construit, au bord du fleuve, le quartier européen de Ziguinchor dont les bâtiments sont encore debout aujourd’hui et que furent réalisés les grands travaux d’urbanisation. A cette époque, toutes les grandes maisons de commerce européennes  y avaient un comptoir. En 1907, un arrêté est pris pour faire de Ziguinchor la capitale de la Casamance et c’est en 1908 qu’à lieu le transfert de Sédhiou vers la nouvelle capitale.
Jusqu’au 21 août 1960, date de l’indépendance du Sénégal, Ziguinchor est en pleine expansion démographique et commerciale non sans rencontrer quelques difficultés.

Le conflit casamançais

Au début des années ’80, un conflit séparatiste visant à l’indépendance de la Casamance vis-à-vis du Sénégal éclata guidé entre autre par l’abbé Augustin Diamacoune Senghor (secretaire général du MFDC : Mouvement des Forces Démocratiques de Casamance), décédé en décembre 2006 à Ziguinchor. Les causes de celui-ci sont complexes et les éléments déclencheurs souvent cités sont historiques, économiques, sociaux (chômage des jeunes, problèmes fonciers) et culturels (rejet des spécificités locales).
En effet, bien qu’étant la région aux ressources naturelles les plus importantes, la région de Casamance se trouve être loin de Dakar et isolée par la Gambie. Jusqu’il y a peu, toute l’activité du pays était hypercentralisée dans la métropole, un processus de décentralisation et de déconcentration étant en cours. De plus qu’il n’y avait que très peu de retour du reste du pays malgré tout ce que la région fournissait et la part qu’elle jouait dans l’économie sénégalaise. La Casamance était donc délaissée et marginalisée par un état hypercentralisé. La tension a ainsi progressivement augmenté jusqu’à la rébellion armée à partir de 1981 entre le MFDC et les forces de sécurité sénégalaise. Une grande partie de la population de Basse Casamance a ainsi vécu dans la terreur : arrestations arbitraires, kidnappings, vols et pillages, suspicion,…  La région a ainsi vécu un des moments les plus sombres de son histoire.

Cette crise régionale a duré deux décennies avec des pics de violence et a entraîné des conséquences désastreuses tant sur le plan économique que social :